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ACTIVIDAD 2 Debate de la lectura en clase
8.4 Reparación de ADN y enfermedad
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Tras los recientes hallazgos sobre las bases genéticas y moleculares de muchos procesos degenerativos, se puede decir que las deficiencias en los sistemas de mantenimiento de la integridad del genoma pueden acarrear desórdenes genéticos debilitantes, envejecimiento prematuro, predisposición al cáncer y procesos degenerativos (Shiloh y Lehmann, 2004).
Con toda probabilidad la etapa más importante en el proceso de reparación de los daños inducidos al ADN es la del reconocimiento de la lesión (Kolodner, 2000). En general las lesiones que se reparan con mayor rapidez son aquellas que se localizan en regiones donde el ADN está menos compactado, “más abierto”, esto es, donde se replica o donde ha de transcribirse (hay factores de transcripción que intervienen en mecanismos de reparación del ADN “abierto a transcripción”). Esto tiene su sentido pues ambas funciones son imprescindibles para la vida de la célula y requieren de una copia de ADN en buen estado (Figura 9). Por otra parte las lesiones localizadas en zonas silenciadas (heterocromatina) del genoma no tendrían en principio repercusiones fenotípicas al no expresarse los genes contenidos en ellas.
Figura 9. Daño en el genoma y envejecimiento.
Como ya se comentó en el apartado anterior, cuando una célula no puede replicar o transcribir un ADN por el grado de deterioro de la copia, se para temporalmente el ciclo celular, con el fin de dar tiempo a la maquinaria de reparación a que desarrolle su tarea. Cuando la situación es crítica –debida al grado de deterioro del ADN– la célula entra en apoptosis, abortando con ello el ciclo celular, y retirando del sistema la línea celular cuyo genoma se encuentra dañado. Hay proteínas que detectan alteraciones del dúplex o roturas cromosómicas en el tránsito G1–S y activan un complejo mecanismo para repararlas, tal es el caso de las proteínas BRCA, que de alguna forma detectan la presencia de errores en el ADN (interviene en reparaciones de rotura de hebras; las mutaciones en los genes que codifican para estas proteínas predisponen al cáncer de mama y otros tumores) y activa la expresión de p53. Esta proteína (p53) es un factor de transcripción que pone en marcha un mecanismo complejo, que tiene como finalidad el retener el ciclo celular en G1-S mientras se reparan los errores. La proteína p53 regula además la entrada de la célula en apoptosis en el caso de que los daños inducidos al ADN no sean reparados. Se sabe que una proteína denominada ATM (la proteína alterada en la ataxia telangiectasia) se activa cuando el ADN está dañado, y se cree que interviene en la activación de p53.
No obstante los niveles celulares de p53 han de estar bajo estricto control, ya que la hiperexpresión de p53 puede inducir senescencia por retención del ciclo celular o apoptosis, mientras que su carencia, o un defecto en su funcionamiento, permite el paso de numerosas alteraciones genéticas a la descendencia, en estas condiciones aumenta considerablemente el riesgo de transformación tumoral. La relación causa-efecto entre la presencia de genotóxicos y p53 queda patente por el hecho de que los niveles intracelulares de p53 aumentan después de someter a la célula a radiaciones ionizantes o U.V., lo que hace pensar que el estímulo para su síntesis es el incremento del daño al ADN inducido por los RLO que se producen al incidir las radiaciones en el medio celular.
En el caso de que el sistema que regula la entrada en apoptosis no funcione, la célula continúa su ciclo celular independientemente de las lesiones que lleve el genoma, en este caso lo más probable es que esta línea celular acumule con el tiempo una combinación de mutaciones que la conducirán a una incapacidad metabólica o a una transformación maligna, de ahí que la patología que más frecuentemente se asocie al envejecimiento sea el cáncer (Tabla 4) (Ames,1993; Hoeijmakers, 2001; Klaunig y Kamendulis, 2003).
– Xeroderma Pigmentosum.
– Cáncer.
– Ataxia telangiectasia.
– Síndrome de Bloom.
– Síndrome de Cockaine.
– Síndrome de Werner.
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Tabla 4. Enfermedades hereditarias y defectos en la reparación del ADN.
La manifestación más drástica de la importancia que tienen los sistemas de reparación son las patologías asociadas a defectos en locus cuyos productos están involucrados en dichos sistemas, algunos ejemplos serían: el Xeroderma pigmentoso (Wood, 1999) (donde hay, al menos, siete loci diferentes cuya mutación independiente produce la enfermedad), ciertos tipos de cáncer, síndrome de Bloom, síndrome de Werner, síndrome de Cokcayne, tricotiodistrofia, etc.
Sin lugar a dudas el cáncer es una enfermedad de nuestros genes, aunque bajo esta denominación genérica se agrupan diferentes etiologías moleculares. El aumento de la frecuencia de aparición de cáncer con la edad se asocia al aumento de daños en el material genético también con la edad. Estos daños, además de a otros loci, afectarían fundamentalmente a oncogenes y genes supresores de tumores, activando los primeros y silenciando los segundos, en muchos de estos casos hay que decir que no existe mutación en el sentido estricto del concepto (no hay alteración de la secuencia de bases en el ADN), sino más bien un fenómeno epigenético.
Lo que llama la atención en los sistemas de reparación de daños en el ADN es que un determinado defecto de un mecanismo de reparación no afecta de la misma forma a todas las células. En algunas ocasiones se produce enfermedad aún a pesar de que la maquinaria de reparación está intacta. En este caso la alteración afecta a genes encargados de regular la respuesta al daño en el genoma, por lo que no funcionaría el sistema de alerta o detección ante una anomalía. En este grupo podemos incluir a la ya citada proteína p53, cuyo gen aparece mutado en numerosos procesos tumorales.
La anemia de Fanconi es otra enfermedad relacionada con la reparación del material genético (puede estar producida por la alteración de varios loci diferentes), en este caso lo que se cree que falla es el sistema de detección o respuesta al daño en el ADN, ya que los individuos que la padecen parecen tener los sistemas de reparación intactos.
